Síndrome do X frágil

A síndrome do X frágil é resultante de uma alteração genética, sendo considerada a causa mais comum de deficiência intelectual hereditária. Essa condição afeta mais homens que mulheres e sua prevalência estimada é baixa, com 1 caso entre 5 mil. No sexo feminino, a síndrome é ainda mais rara, atingindo apenas 1 entre 8 mil.

Entretanto, as mulheres não precisam apresentar a mutação completa do gene para sentir os impactos adversos dessa anormalidade. A pré-mutação da síndrome do X frágil é uma das causas de insuficiência ovariana prematura, levando mulheres jovens a um quadro de infertilidade.

Além da dificuldade de reprodução, a mulher tem mais chances de transmitir o gene alterado aos seus descendentes, que o recebem com mutação completa. No caso de filhos homens, os efeitos podem ser severos, com possíveis comprometimentos físicos, cognitivos e comportamentais.

Quais são as causas da síndrome do X frágil?

A síndrome do X frágil é causada por mutações no gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1). Esse gene está presente no cromossomo X e atua na codificação da proteína FMRP, um elemento importante para a maturação das sinapses.

A desordem está associada ao excesso de repetições dos nucleotídeos CGG (citosina, guanina, guanina). Indivíduos que apresentam até 54 repetições desse segmento estão dentro da normalidade. Entre 55 e 200 repetições, existe a pré-mutação que leva a transcrição excessiva do gene FMR1, mas ainda não impacta as funções intelectuais do portador.

Acima de 200 repetições CGG, ocorre a mutação completa do gene, dando origem à síndrome do X frágil. Essa alteração genética é de caráter dominante, o que significa que se apenas um dos progenitores for portador do gene com pré-mutação, já é suficiente para que os filhos sejam herdeiros da anomalia. O risco de transmissão é maior por parte da mãe.

Homens com o gene defeituoso podem transmiti-lo apenas para descendentes do sexo feminino, enquanto a mulher pode passar para filhos de ambos os gêneros, esteja o gene em pré-mutação ou mutação completa.

Quando a cópia do gene alterado é herdada da mãe, pode haver um excesso de repetições do bloco CGG, principalmente em embriões masculinos. Quanto maior o número de repetições, mais grave é o comprometimento intelectual do herdeiro.

Quais são as características da síndrome do x frágil?

A síndrome do X frágil apresenta sintomas e características mais evidentes em homens, visto que estes possuem apenas um cromossomo X. As mulheres que têm dois cromossomos X com taxas de ativação variáveis, são menos prejudicadas com a fragilização de um deles. Trata-se de uma compensação genética que abranda os efeitos da síndrome e permite que a portadora tenha uma vida com poucos impactos negativos.

No sexo masculino, a síndrome do X frágil é caracterizada por dificuldades cognitivas, comportamentais, emocionais e psicomotoras, além de algumas condições clínicas e características físicas específicas. Englobando todos esses aspectos, o portador pode apresentar:

• esotropia (um tipo de desalinhamento ocular, estrabismo);
• face alongada;
• orelhas proeminentes;
• baixo tônus muscular;
• macrocefalia;
• macro-orquidia na puberdade (crescimento anormal dos testículos);
• aumento do risco de otite média crônica;
• convulsões;
• distúrbios cardíacos;
• comprometimento cognitivo em um espectro variável, desde leves dificuldades de aprendizagem até deficiência intelectual grave;
• atraso na fala e no desenvolvimento motor;
• problemas comportamentais como timidez excessiva, contato visual pobre, ansiedade, impulsividade, hiperatividade, agressividade e estereotipias.

A síndrome do X frágil pode afetar a fertilidade feminina?

Como vimos, as mulheres com síndrome do X frágil não são severamente afetadas. No entanto, elas lidam com duas preocupações reprodutivas: o risco de infertilidade e de transmissão do gene alterado para seus filhos. Como não há sinais evidentes que ajudem a obter um diagnóstico precoce, a portadora pode vir a descobrir sua condição somente quando decidir engravidar.

Durante a investigação da infertilidade, diversos exames são realizados, como a avaliação da reserva ovariana, que identifica se há um esgotamento precoce da quantidade de óvulos armazenados. Quando existe histórico familiar de menopausa precoce e, principalmente antecedente de retardo mental em meninos, a investigação pode ser realizada. Análises do DNA a partir de amostras de sangue são úteis para rastrear o problema.

Quando identificada a alteração, inclusive em nível de pré-mutação, o aconselhamento genético é necessário. Assim, o casal tem a possibilidade de optar por um teste genético pré-implantacional (PGT), ferramenta que analisa os genes e cromossomos dos embriões antes que estes sejam colocados no útero materno. Isso só é possível em tratamentos com fertilização in vitro (FIV).

Entretanto, para realizar a FIV e o PGT, a mulher precisa de um número adequado de óvulos e, posteriormente, de embriões. Isso pode ser um desafio para mulheres com síndrome do X frágil, devido ao risco aumentado de falência ovariana prematura.

Sendo assim, outra técnica indicada é a preservação da fertilidade por meio do congelamento de gametas — o que somente pode ser feito antes que a reserva ovariana sofra uma redução acentuada.

Como diagnosticar e tratar essa síndrome?

O diagnóstico da síndrome do X frágil é confirmado pela análise do DNA. Os testes PCR (reação em cadeia da polimerase) e Southern blot, que verifica a extensão das repetições CGG, também podem ser solicitados.

A avaliação clínica pode levantar dados sobre a história da síndrome em familiares dos pacientes. Já a identificação das características físicas e comportamentais pode ser inespecífica, devido às semelhanças com outros quadros clínicos.

Por se tratar de uma condição genética, não existem tratamentos definitivos para a síndrome do X frágil. O manejo terapêutico se concentra na melhora dos sintomas psiquiátricos e comportamentais e pode envolver acompanhamento multidisciplinar desde os primeiros anos de vida, sobretudo os pacientes masculinos.

Já as mulheres, como vimos, são menos prejudicadas e podem contar com a reprodução assistida para acompanhar suas dificuldades reprodutivas.